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化學(xué)原料藥的合成均是通過實驗室合成、逐級放大,走向工業(yè)化規(guī)模的大生產(chǎn)。對于工業(yè)化大生產(chǎn),工藝可操作性一般涉及:工業(yè)設(shè)備及工藝操作本身。

 

2、硬件條件

 

2.1溫度控制方式

實驗室控溫

 

油浴、水浴、低溫反應(yīng)裝置、液氮等

 

車間控溫

 

 

大部分工廠的大部分反應(yīng)使用的傳熱介質(zhì)都是水或蒸汽,也就是在-20℃~110℃。如果工藝要求溫度高于110℃,那就需要更換成導(dǎo)熱油加熱,整個設(shè)備也需要更換,要衡量能否接收這個代價;低溫情況,大部分使用的是冰鹽浴降溫,通常的下限是-30℃,實際只能達(dá)到-20℃,如果要求溫度更低就得采用深冷的方式,也需要更換設(shè)備和介質(zhì)。

 

極高與極低的溫度會提高工藝成本,所以在選擇路線的時候應(yīng)該盡量選擇那些溫度在-20℃~110℃的合成工藝。

 

2.2壓力控制

 

一般的反應(yīng)釜能承受2~3個大氣壓,不過有些氫化反應(yīng)要求十幾個甚至幾十個大氣壓力,這樣就需要到專門的氫化車間進行生產(chǎn),氫化車間的管理成本比普通車間高,危險系數(shù)也比較高。在小試研究的時候一定要根據(jù)自己工廠的實際情況來作分析,不可盲目選擇不適合的條件。 

 

2.3介質(zhì)的pH值

 

反應(yīng)釜分類:搪玻璃釜、不銹鋼釜、鈦釜。

 

搪玻璃釜:不能在高溫+強堿性條件下使用

 

不銹鋼釜:不能在高溫+強酸性條件下使用,

 

鈦釜:價格昂貴,不是一般的工廠能承受的。

 

所以在工藝優(yōu)化的時候一定要注意反應(yīng)條件是否太苛刻而不能符合工廠的現(xiàn)狀。 

 

 

2.4危險物質(zhì)的使用

 

這一點本來可以歸入工藝本身的問題,不過這也與國內(nèi)目前的設(shè)備、管理有關(guān)系,故將其歸納入硬件本身的問題。

 

嚴(yán)格管制物料:二氯亞砜、酰氯、三氯氧磷、氫化鈉、氫化鈣等。

 

禁止使用的物料:金屬鈉、金屬鉀、金屬鋰、氟化氫等極危險、極不穩(wěn)定、劇毒的物質(zhì)。

 

3工藝操作本身

 

3.1分離純化方法

 

常規(guī)方法:大多數(shù)工業(yè)化生產(chǎn)數(shù)量特別巨大,所以中間體、產(chǎn)品的純化只能通過萃取、洗滌、結(jié)晶等工業(yè)可行的辦法。

 

柱層析分離:年產(chǎn)量小于50kg,月產(chǎn)量小于10kg,并且實在找不到常規(guī)純化方法。

 

制備液相分離:極難分離的物質(zhì),如多肽、蛋白質(zhì)。

 

3.2后處理的物理分離方法

 

所謂物理分離其實就是指“固-液分離”和“液-液分離”,工廠不能做到“固固分離”。

 

 

 

所謂“固-液分離”就是指將體系中的固體和液體分開,這又有兩種,一種是產(chǎn)品在固相中,另一種是產(chǎn)品在液相中。

 

“液-液分離”其實就是分液,也有兩種,一是產(chǎn)品在重相中,另一種是產(chǎn)品在輕相中。

 

 

 

 

離心

 

主要考慮固體顆粒大小。對于離心過程來講,固體顆粒是越大越好,如果能像白砂糖那樣,離心將非常方便,如果顆粒像面粉那樣細(xì),離心會非常困難。對于一般的在10~100μm的顆粒,離心都是可以順利進行的,粒徑小于10μm的離心就會比較困難,這時應(yīng)該積極調(diào)整工藝,盡量增大顆粒的粒徑。

 

過濾

 

就是將溶液中的固體雜質(zhì)去除的過程,首先體系中的固體不能太多,其次是固體顆粒不能太細(xì),否則將會造成過濾器堵塞,過濾器一般過濾的是干燥溶液所使用的干燥劑、精制前脫色用的活性炭等少量的固體。

 

如果體系中固體很多,但是所要產(chǎn)品又在溶液相中,可以通過離心獲得,不過此時收集的是濾出液。

 

分液

 

主要考慮的是產(chǎn)品在重相還是輕相中,還有萃取次數(shù)。理想的萃取、分液只進行一次,如果要多次萃取、洗滌,就必須考慮到產(chǎn)品之后進行的反應(yīng)。

 

例如:如果要將產(chǎn)品從水里用有機溶劑萃取出來,如果要萃取三次,建議使用二氯甲烷,因為二氯甲烷比水重,分液后水層仍在反應(yīng)釜中,方便下一次萃取;如果萃取一次,建議使用甲苯,分液后所要的產(chǎn)品就在釜中,簡單處理后就能進行下一步反應(yīng),此時如果使用二氯甲烷,放出釜的二氯甲烷溶液還涉及到一個轉(zhuǎn)釜的過程,會造成產(chǎn)品損失。 

 

小試研發(fā)中考慮問題很多,任何不能符合工業(yè)操作要求的分離方法都是無法實現(xiàn)的。

 

例1:某中間體是通過蒸干溶劑后用勺子從瓶里挖出來,這樣的處理在實驗室里做克級得還可以,但是工業(yè)生產(chǎn)無法實現(xiàn),工人不可能爬到反應(yīng)釜中拿鏟子將產(chǎn)品鏟下來。

 

例2:某種固體從溶液中析出來的,但是該固體見空氣很不穩(wěn)定,于是實驗者采用的方法就是傾倒上層清液的方法來得到固體,這個在生產(chǎn)中也是不能實現(xiàn)的,反應(yīng)釜是固定的,不能實現(xiàn)挪動。

 

還有很多的例子,這里也不可能一一列舉。 

 

3.3精制過程

 

國內(nèi)的藥廠都有專門的精制車間(稱為“精烘包”),只有從精制車間出來的產(chǎn)品才能上市銷售,這當(dāng)然是中國目前的一個現(xiàn)狀,也就是說沒有在精制車間進行精制的產(chǎn)品,哪怕質(zhì)量再高也是不能直接銷售的。

 

精制車間必須實現(xiàn)人貨分流,與一般車間不同的是,精制車間的所有物料都必須通過專門的管道輸送(普通車間可以直接輸送固體材料)。人為搬運固體進入精制車間是不符合GMP管理要求的,所有固體產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在一般車間先使用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙夂筝斔椭辆栖囬g的反應(yīng)釜中進行結(jié)晶。

 

不得不說,有的產(chǎn)品找不到一個合適的結(jié)晶條件,這是要開動腦筋想一些巧妙的方法,完全是可以達(dá)到GMP管理規(guī)范的。

 

4一些需要注意的工藝條件

 

4.1溶劑的選擇

 

盡量選擇價格低廉、毒性較小、工業(yè)化易得的溶劑,也就是常見的溶劑,它們有:水、甲醇、乙醇、異丙醇、DMSO、DMF、乙腈、丙酮、THF、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、環(huán)己烷等。

 

杜絕使用I類溶劑。

 

禁止使用乙醚,因為乙醚危險性太高,極易爆炸。

 

杜絕使用石油醚作為反應(yīng)溶劑。

 

離目標(biāo)產(chǎn)物越近的步驟,越要使用毒性低的溶劑。

 

精制過程最好使用III類有機溶劑。

 

盡量避免混合溶劑,選擇單一溶劑為佳。

 

 

4.2傳熱速度與溫度控制

 

工業(yè)化條件下的溫度控制不像實驗室里那樣方便,一般都是通過冷熱水不斷交換來實現(xiàn)溫度控制的,這需要工人憑經(jīng)驗完成。

 

傳熱速度

 

有一些工藝要求的升溫和降溫的速度過快,工廠的設(shè)備無法滿足這樣的傳熱速度,這種工藝就是不實際的工藝,是應(yīng)該被淘汰的工藝。一般的化學(xué)反應(yīng)對傳熱速度沒有那么敏感,建議工藝研究人員一定要把升、降溫速度和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系研究清楚再下結(jié)論,不可盲目要求如此苛刻的條件。有些工藝可能確實需要急劇的升溫或降溫,工廠還是有辦法實現(xiàn)的,加熱時可以采用溫度更高的傳熱介質(zhì)(如:水蒸汽)或溫度更低的冷卻介質(zhì)(如:冰鹽水),但是這種方法對于溫度控制的精度很難把握。

 

控溫精度

 

實驗室里控溫精度可以達(dá)到±1°

 

工業(yè)反應(yīng)釜是達(dá)不到這個精度的,所以開發(fā)的工藝必須給出一個明確的溫度范圍,這個范圍可以比較窄,但是不能是一個點。

 

技術(shù)非常熟練的工人能夠達(dá)到的控溫精度為±2°,一般工人能達(dá)到±5°,小試研發(fā)中必須要有設(shè)定溫度±5°的實驗數(shù)據(jù),這個數(shù)據(jù)還得進行多次重復(fù)。如果要求的控溫精度在±5°之內(nèi),還必須在±5°之內(nèi)選擇不同的溫度點進行多次實驗,用詳細(xì)的實驗數(shù)據(jù)證明控溫范圍的合理性,如果控溫精度小于±1°,這種工藝憑經(jīng)驗也能實現(xiàn),不過產(chǎn)品質(zhì)量的波動可能會很大,建議調(diào)整工藝參數(shù)。

 

回流狀態(tài)

 

很多反應(yīng)都需要在回流的溶劑中進行,比如二氯甲烷沸點為40°,原則上只要外文高于40°就能使得體系回流,只是說外溫高回流劇烈,外溫低回流緩慢。

 

大部分的回流反應(yīng)與外溫關(guān)系不是很大,可能的關(guān)系是反應(yīng)的快慢,溫度高,可能反應(yīng)終點提前到來,溫度低一些延長時間也能達(dá)到同樣的效果。

 

不過有的反應(yīng)卻是和外溫有很大關(guān)系,它要求外溫也在某一個范圍內(nèi),比如要求其控制在60~65°,這種工藝就不是一個具有競爭力的工藝,它要求使用昂貴的設(shè)備,不是一般的工廠能夠?qū)崿F(xiàn)的。如果遇到這種情況,建議開發(fā)人一定要做好詳細(xì)的實驗數(shù)據(jù)總結(jié),能夠避免的應(yīng)該盡量避免。

 

4.3攪拌

 

攪拌是使得反應(yīng)體系充分混合、傳熱均勻的必要方式,與實驗室的玻璃瓶不同,工業(yè)生產(chǎn)的攪拌都使用的是各種類型的攪拌槳。常規(guī)的攪拌形式有錨式、槳式、渦輪式、推進式、框式等,攪拌裝置在高徑比較大時,可用多層攪拌槳,特殊產(chǎn)品甚至?xí)褂幂^為復(fù)雜的MIG式攪拌。

 

 

 

在小試研發(fā)過程中可能不太會關(guān)注攪拌槳類型的選擇,但是工業(yè)化生產(chǎn)的時候會根據(jù)反應(yīng)規(guī)模、體系的粘度、溫度等實際情況選擇最適合的攪拌類型,小試研究過程應(yīng)注意記錄反應(yīng)體系的這些參數(shù)(定性也可以,但是不能不理會),為順利通過中試節(jié)省時間。

 

5總述

小試階段對工藝的研究和對之后工業(yè)生產(chǎn)的考慮,在轉(zhuǎn)向工業(yè)化生產(chǎn)進程中占有舉足輕重的地位。因此,要時刻注意到工藝的可行性及可操作性。