一级一级毛片a免费视频_国内精品视频免费_曰本A∨久久综合久久_亚洲Av爽一爽观看

藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的,最終需要經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)而證實(shí),需要通過(guò)過(guò)程控制來(lái)保障。

 

為了保證藥品的安全性、有效性、均一性、穩(wěn)定性和品質(zhì)優(yōu)良,確保產(chǎn)品全部符合質(zhì)量要求,對(duì)藥品質(zhì)量的管理,不僅限于藥品生產(chǎn)所涉及的物料、介質(zhì)、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的檢驗(yàn)和成品的出廠檢驗(yàn),而且涉及整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的全部監(jiān)控措施(如必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)等)。這就要求藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)實(shí)施GMP,對(duì)藥品質(zhì)量形成的整個(gè)過(guò)程進(jìn)行預(yù)防為主的全面管理,消除各種隱患,做到防患于未然。

 

WHO及世界各國(guó)的GMP都強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)企業(yè)須設(shè)置受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)、獨(dú)立于生產(chǎn)的質(zhì)量管理部門,負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量形成全過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)督管理,賦予其對(duì)不合格物料、介質(zhì)、車間中間產(chǎn)品/中間體的禁用權(quán)和成品放行銷售的否決權(quán)。

 

質(zhì)量部門可分為兩部分,一是質(zhì)量監(jiān)督,負(fù)責(zé)政策控制,有的企業(yè)稱之為QA(質(zhì)量保證);另一是質(zhì)量檢驗(yàn),通常稱之為QC(質(zhì)量控制),負(fù)責(zé)技術(shù)控制。

 

與98版GMP相比,新版GMP引入了質(zhì)量保證,GMP及質(zhì)量控制的概念,并明確闡述了三者的內(nèi)涵及基本要求(見(jiàn)新版GMP第二章),旨在確保藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。

 

新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面,特別指出,制藥企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)密的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng),確保檢測(cè)數(shù)據(jù)的真實(shí)客觀、準(zhǔn)確可靠和可追溯。物料和產(chǎn)品的放行應(yīng)確保上市產(chǎn)品符合藥品注冊(cè)和GMP要求。制藥企業(yè)應(yīng)對(duì)上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察,監(jiān)控其質(zhì)量。應(yīng)對(duì)所發(fā)生的變更進(jìn)行評(píng)估;任何偏差都應(yīng)得到恰當(dāng)處理。另外,制藥企業(yè)還應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng),持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品和工藝;對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估和批準(zhǔn),確保物料的穩(wěn)定供應(yīng)。還應(yīng)定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析;對(duì)上市后產(chǎn)品的質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)進(jìn)行處理和收集。

 

 其中,物料與產(chǎn)品放行、持續(xù)穩(wěn)定性考察、變更控制、偏差控制、糾正措施與預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析為新增內(nèi)容。同時(shí),對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理、供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告的要求,進(jìn)行了細(xì)化。

 

(一)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

 

質(zhì)量控制涉及取樣、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)及組織機(jī)構(gòu)、文件、發(fā)放程序,以及保證進(jìn)行必要的檢驗(yàn)。它不只限于實(shí)驗(yàn)室操作,還涉及一切有關(guān)生產(chǎn)進(jìn)行及產(chǎn)品放行的質(zhì)量決定。設(shè)立質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的核心目的在于獲取反映樣品乃至樣品代表的批產(chǎn)品/物料質(zhì)量的真實(shí)檢驗(yàn)數(shù)據(jù),為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。

 

新版GMP明確了質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)配備恰當(dāng)?shù)娜藛T、設(shè)施、設(shè)備、工具書和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),應(yīng)有相應(yīng)的文件(包括記錄),取樣應(yīng)科學(xué)、合理,樣品應(yīng)有代表性,檢驗(yàn)操作應(yīng)規(guī)范,檢驗(yàn)記錄應(yīng)有可追溯性,檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)應(yīng)進(jìn)行調(diào)查,應(yīng)有物料和產(chǎn)品的留樣,應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)相關(guān)的物品規(guī)范管理等具體要求。

 

新版GMP第二百一十七條是在98版規(guī)范第七十四條基礎(chǔ)上的完善條款,提出了企業(yè)應(yīng)根據(jù)檢驗(yàn)內(nèi)容、工作量和獲取檢驗(yàn)結(jié)果的時(shí)間要求,來(lái)配置適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室的管理原則。

 

制藥企業(yè)應(yīng)從其規(guī)模大小以及實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)的工作量,合理設(shè)置機(jī)構(gòu)(如考慮車間化驗(yàn)室設(shè)置的必要性)、配置資源。另外,企業(yè)一般不得進(jìn)行委托檢驗(yàn),確需委托檢驗(yàn)的,需按第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定辦理,還應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說(shuō)明。

 

另外,新版GMP還對(duì)質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人提出了任職資格要求,同時(shí)明確其可以管理同一企業(yè)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室(見(jiàn)第二百一十八條),也明確了從事質(zhì)量檢測(cè)工作人員的最低學(xué)歷資質(zhì)要求(見(jiàn)第二百一十九條),對(duì)二者均強(qiáng)調(diào)了要經(jīng)過(guò)實(shí)踐培訓(xùn)并通過(guò)考核方可從事工作。

 

具體實(shí)施時(shí),質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人的資質(zhì)和質(zhì)量控制檢驗(yàn)人員的資質(zhì)可以一致或更高一些,但至少滿足“具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷,并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核”這項(xiàng)強(qiáng)制性要求。

 

具體到檢驗(yàn)人員(含質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人)是否只要經(jīng)過(guò)公司內(nèi)部的崗位知識(shí)培訓(xùn)并考核合格就能上崗,不再需要經(jīng)過(guò)藥檢或藥監(jiān)部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗這個(gè)問(wèn)題,按照藥品監(jiān)督行政主管部門的要求執(zhí)行即可,如果當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督行政主管部門沒(méi)有具體要求,公司可以組織內(nèi)部培訓(xùn)和實(shí)踐考核,合格后上崗。

 

在具體實(shí)施中,筆者認(rèn)為,作為一名從事質(zhì)量控制管理或檢驗(yàn)的工作人員,應(yīng)始終以正直、誠(chéng)實(shí)為底線,有誠(chéng)信不良記錄的人員不適合從事質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量管理工作。

 

制藥企業(yè)配置檢驗(yàn)人員的數(shù)量應(yīng)該考慮與成品、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、原料、輔料、中藥材、包裝材料以及環(huán)境監(jiān)測(cè)的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)工作量(包括檢驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量與頻率)的相符性。

 

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的管理人員至少應(yīng)履行好以下職責(zé):

(1)監(jiān)督實(shí)驗(yàn)室流程的有效實(shí)施和管理;

 

(2)制定實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)程及樣品接受規(guī)程;

 

(3)確保實(shí)驗(yàn)用的相關(guān)物料和儀器設(shè)備的使用和控制;

 

(4)制定實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估批準(zhǔn)程序;

 

(5)評(píng)估批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)報(bào)告;

 

(7)決定實(shí)驗(yàn)室多余樣品的處置。

    

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)履行好以下職責(zé):

(1)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)條件;

 

(2)按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的操作規(guī)程操作;

 

(3)真實(shí)的記錄實(shí)驗(yàn)過(guò)程、計(jì)算結(jié)果;

 

(4)及時(shí)如實(shí)地報(bào)告不合格及異常情況;

 

(5)妥善地保留樣品,直至實(shí)驗(yàn)結(jié)果審核通過(guò);

 

(6)實(shí)事求是地報(bào)告所有經(jīng)手檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,并保留所有的實(shí)驗(yàn)記錄。

 

 檢驗(yàn)人員的技術(shù)能力水平應(yīng)當(dāng)與各種檢驗(yàn)/監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的檢驗(yàn)/監(jiān)測(cè)技術(shù)難度相符。

 

檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)與本人從事的檢驗(yàn)工作密切相關(guān),并定期或不定期地進(jìn)行培訓(xùn),實(shí)際操作培訓(xùn)要重于理論培訓(xùn),同時(shí)要特別注重人員調(diào)崗與新人員的培訓(xùn)。另外,還應(yīng)定期評(píng)估培訓(xùn)的實(shí)際效果。還應(yīng)關(guān)注培訓(xùn)師資人員的能力與水平,是否真有能力提升被培訓(xùn)人員的技能。

 

    第二百二十條屬于新增條款,對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室必須配備基本的標(biāo)準(zhǔn)資料與檢驗(yàn)用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)提出了要求。

 

目前,國(guó)內(nèi)最主要的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要有:<中國(guó)藥典>、<國(guó)家藥品監(jiān)督管理局地升國(guó)標(biāo)準(zhǔn)>、<國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)>、<國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥試行標(biāo)準(zhǔn)>、

    <國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)>和<國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)>等,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上,在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量必須符合上述標(biāo)準(zhǔn)之一。

 

制藥企業(yè)的質(zhì)量管理部門必須隨時(shí)關(guān)注上述標(biāo)準(zhǔn)的有效性,注意國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的更改、更正和更新的時(shí)限。

 

制藥企業(yè)還應(yīng)針對(duì)自已產(chǎn)品生產(chǎn)所需的中間產(chǎn)品、原料藥合成用物料和合成中使用的溶劑(及回收溶劑)建立合理可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)<附錄2:原料藥>第二十五條),以確保合成路線、工藝的恒定,產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。

 

新版GMP對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件系統(tǒng)作出了詳細(xì)規(guī)定(第二百二十一條),列出了實(shí)驗(yàn)室最基本的文件目錄,明確了對(duì)各種原始資料或記錄的管理要求。文件不僅要符合GMP文件管理總的原則要求,而且要與質(zhì)量控制整個(gè)體系相適應(yīng)。

 

在具體實(shí)施過(guò)程中,質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的所有文件包括起草修訂、發(fā)放、存檔、銷毀等必須采取受控管理。

 

(1)所制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法應(yīng)和注冊(cè)/申報(bào)中的一致或高于注冊(cè)/申報(bào)標(biāo)準(zhǔn),可以增加注冊(cè)/申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)以外的附加檢驗(yàn)項(xiàng)目。

 

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn),是藥品在整個(gè)有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。為了降低上市產(chǎn)品在貨架期內(nèi)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),企業(yè)有必要考慮建立科學(xué)合理的、高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不能少于該產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),檢驗(yàn)項(xiàng)目的技術(shù)指標(biāo)不能低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)在關(guān)鍵項(xiàng)目與易降解的項(xiàng)目(如含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分、pH等)的指標(biāo)上與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)拉開(kāi)適當(dāng)?shù)牟罹?給予產(chǎn)品質(zhì)量一定的降解的空間,以確保出廠的產(chǎn)品在進(jìn)入市場(chǎng)后,能經(jīng)歷時(shí)間和環(huán)境的考驗(yàn)。在失效期之前的每一天均能符合該產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)在關(guān)鍵項(xiàng)目,特別是測(cè)定誤差較大的檢驗(yàn)項(xiàng)目上,適當(dāng)提高指標(biāo),避免邊緣產(chǎn)品出廠后,可能會(huì)由于與客戶及檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的測(cè)定誤差,使得結(jié)論在合格與不合格之間產(chǎn)生爭(zhēng)議。

 

(2)應(yīng)制訂有原輔料、包裝材料、生產(chǎn)中間過(guò)程、中間產(chǎn)品及成品等的取樣規(guī)程,內(nèi)容至少包括授權(quán)的取樣人、取樣方法、所用器具、取樣量、分樣方法、存放樣品的容器的類型和狀態(tài)、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí),以及為避免因取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施等(取樣注意事項(xiàng))、樣品貯存條件、取樣器具的清潔方法和貯藏要求。取樣記錄及取樣容器標(biāo)簽的內(nèi)容至少包括樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、取樣量、取樣人等。

 

(3)宜單獨(dú)建立樣品的管理規(guī)程,內(nèi)容包括樣品的接受、傳遞、儲(chǔ)存、使用和銷毀過(guò)程。

 

(4)應(yīng)制訂有檢驗(yàn)操作規(guī)程及記錄(包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿),并隨著<中國(guó)藥典>等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)而及時(shí)更新。檢驗(yàn)記錄是檢驗(yàn)人員對(duì)其檢驗(yàn)工作的實(shí)時(shí)記錄,檢驗(yàn)的內(nèi)容必須和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法一致,檢驗(yàn)記錄應(yīng)涵蓋檢驗(yàn)過(guò)程的所有信息。所有檢驗(yàn)記錄應(yīng)該受控管理。

 

全部的原始數(shù)據(jù)和計(jì)算必須受控管理,不得隨意轉(zhuǎn)抄,更不能擅自將受控記錄更換或銷毀。檢驗(yàn)記錄必須由第二人復(fù)核,負(fù)責(zé)對(duì)原始記錄的準(zhǔn)確性、完整性和與規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的符合性進(jìn)行復(fù)核。如因意外情況將某頁(yè)原始記錄污染或損壞,需要更換和轉(zhuǎn)抄原始數(shù)據(jù)時(shí),必須經(jīng)主管人員認(rèn)可后到記錄管理員處領(lǐng)取新的空白記錄(新的記錄編號(hào)要與原來(lái)的加以區(qū)分)進(jìn)行更換。所有轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)必須有另外一人進(jìn)行復(fù)核,轉(zhuǎn)抄人及復(fù)核人應(yīng)在轉(zhuǎn)抄記錄上簽名、簽日期。原記錄須保存在該轉(zhuǎn)抄記錄的后面,作為本批記錄的一部分,不得丟棄或銷毀。

 

如果以紙質(zhì)記錄為存檔文件,原始數(shù)據(jù)如色譜圖、光譜圖等應(yīng)打印出來(lái),簽字并附在批檢驗(yàn)記錄中。由儀器打印的數(shù)據(jù)(如水分滴定結(jié)果、溫濕度記錄等),檢驗(yàn)人員應(yīng)在打印紙張上簽字確認(rèn)。易褪色打印數(shù)據(jù)(如熱敏打印的塵埃粒子計(jì)數(shù)器結(jié)果等)應(yīng)及時(shí)復(fù)印,并將原文件復(fù)印件一并保存。

 

與批生產(chǎn)記錄相對(duì)應(yīng)的所有控制記錄必須至少保存至產(chǎn)品有效期后一年,確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察的相關(guān)記錄和報(bào)告等重要文件應(yīng)永久保存,不得銷毀。

 

(5)要制訂有統(tǒng)一模式的檢驗(yàn)報(bào)告(或證書)。一份完整的檢驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容至少包括檢品名稱、批號(hào)、規(guī)格(必要時(shí))、包裝(必要時(shí))、總數(shù)量(必要時(shí))、有效期(或復(fù)驗(yàn)期)、生產(chǎn)單位、供樣部門、檢驗(yàn)?zāi)康?、檢驗(yàn)項(xiàng)目(按藥典或客戶需求所做的各測(cè)試項(xiàng)目可接受的限度與檢測(cè)得到的具體結(jié)果)、檢驗(yàn)依據(jù) 、最終檢驗(yàn)結(jié)論。還應(yīng)有收檢日期、報(bào)告日期。

 

(6)要制訂廠房與實(shí)驗(yàn)室潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)控的規(guī)程,內(nèi)容至少包括取樣方式、取樣頻率、取樣點(diǎn)、警戒限、行動(dòng)限及異常結(jié)果的調(diào)查及處理等。環(huán)境監(jiān)控記錄內(nèi)容至少包括取樣點(diǎn)、取樣日期、取樣方式、取樣人、結(jié)果等,并應(yīng)定期做趨勢(shì)分析。

 

 另外,制藥企業(yè)的制藥用水也應(yīng)制定管理規(guī)程,內(nèi)容至少包括水的種類、取樣點(diǎn)、取樣方法、取樣頻率、檢驗(yàn)項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)及異常結(jié)果的調(diào)查及處理等內(nèi)容。制藥用水檢驗(yàn)記錄至少包括取樣日期、取樣點(diǎn)、檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)項(xiàng)目等內(nèi)容,每次檢驗(yàn)都應(yīng)有檢驗(yàn)報(bào)告單。

 

(7)對(duì)于必要的分析方法驗(yàn)證/確認(rèn),要有驗(yàn)證/確認(rèn)方案和報(bào)告,內(nèi)容至少包括驗(yàn)證目的、適用范圍、職責(zé)、驗(yàn)證項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)、方法描述、驗(yàn)證結(jié)論等。實(shí)驗(yàn)室儀器的確認(rèn)也需包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)等。

 

(8)要制訂有實(shí)驗(yàn)室儀器和設(shè)備的使用、清潔、維護(hù)及校準(zhǔn)等規(guī)程及記錄。使用規(guī)程應(yīng)包括儀器的開(kāi)關(guān)機(jī)、具體操作步驟、使用注意事項(xiàng)等;校準(zhǔn)規(guī)程應(yīng)該包括校準(zhǔn)周期、校準(zhǔn)內(nèi)容、校準(zhǔn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn),還應(yīng)規(guī)定校準(zhǔn)失敗后應(yīng)采取的措施等等;儀器的維護(hù)規(guī)程應(yīng)包括維護(hù)項(xiàng)目、維護(hù)周期等內(nèi)容。儀器的使用、校準(zhǔn)及維護(hù)都應(yīng)如實(shí)記錄。

 

(9)要制訂有實(shí)驗(yàn)室試劑的管理規(guī)程,內(nèi)容至少包括試劑的領(lǐng)用、登記、儲(chǔ)存、使用等規(guī)定。實(shí)驗(yàn)室配制的試劑應(yīng)有配制記錄。

 

(10)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)品的管理規(guī)程,包括法定標(biāo)準(zhǔn)品和工作標(biāo)準(zhǔn)品的管理。來(lái)源于中檢院的標(biāo)準(zhǔn)品不需要進(jìn)一步標(biāo)定,對(duì)使用前有預(yù)處理要求的標(biāo)準(zhǔn)品(如干燥處理),應(yīng)按照標(biāo)簽或證書的要求進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)品的管理應(yīng)涵蓋標(biāo)準(zhǔn)品的使用、標(biāo)準(zhǔn)品的保存等內(nèi)容。

 

(11)實(shí)驗(yàn)室如果使用菌種,應(yīng)該制訂有菌種的領(lǐng)用、登記、儲(chǔ)存、使用及銷毀等相應(yīng)的管理規(guī)程,并應(yīng)有詳細(xì)的記錄。

 

(12)實(shí)驗(yàn)室如果用到易制毒品/劇毒物品,應(yīng)制訂有相應(yīng)的管理規(guī)程,嚴(yán)格按照易制毒品/劇毒物品的管理規(guī)定執(zhí)行,并建立試劑配制記錄、使用記錄和銷毀記錄等。

 

(13)應(yīng)制訂有實(shí)驗(yàn)室偏差和超標(biāo)結(jié)果(OOS)管理規(guī)程,應(yīng)如實(shí)記錄并進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)查。

 

在對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行“文件化管理”的同時(shí),還應(yīng)結(jié)合質(zhì)量回顧和驗(yàn)證要求,合理使用趨勢(shì)分析這個(gè)良好的質(zhì)量管理工具,加強(qiáng)與其他部門和車間的溝通,分享這些趨勢(shì)分析資料,以便于評(píng)價(jià)、發(fā)現(xiàn)和解決存在的問(wèn)題。

 

取樣是質(zhì)量控制過(guò)程中重要的一環(huán),是實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)工作中的“頭等大事”。只有取樣的樣品具有代表性,才能根據(jù)其分析結(jié)果得出整批產(chǎn)品質(zhì)量的準(zhǔn)確結(jié)論。取樣出現(xiàn)錯(cuò)誤,就會(huì)使質(zhì)量控制的后續(xù)過(guò)程處于“可疑”狀態(tài)。因此,在新版GMP第二百二十二條中,對(duì)取樣操作規(guī)程的基本內(nèi)容,取樣操作的科學(xué)性和合理性,以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染,做出了詳細(xì)要求。

 

該條中的“(一)質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查”,是針對(duì)第一百九十六條:“生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入”而言的,突顯質(zhì)量管理人員的權(quán)威性。

 

該條(二)中的“經(jīng)授權(quán)的取樣人”是指經(jīng)過(guò)考核取得資質(zhì),由質(zhì)量管理部門授權(quán),以書面的形式公布“取樣員名單”中的人員。該人員要身體健康無(wú)傳染性疾病,身體暴露部分無(wú)傷口;要熟悉取樣方法與流程;要掌握取樣技術(shù)和取樣工具的使用;了解樣品被污染的風(fēng)險(xiǎn)和安全防范措施。

 

在進(jìn)行取樣操作時(shí),應(yīng)注意以下事宜。

物料與中間產(chǎn)品的取樣環(huán)境要與生產(chǎn)區(qū)域潔凈級(jí)別等同。取樣器具要光滑,易于清潔、滅菌。取樣容器應(yīng)易裝入、易倒出,不吸附樣品,易于密封和貯存。

 

 物料取樣量,按進(jìn)貨件數(shù)隨機(jī)取樣;中藥材和中藥飲片,按<中國(guó)藥典>附錄要求進(jìn)行取樣;成品取樣,通常為全檢量的三倍(其中包括檢驗(yàn)、復(fù)驗(yàn)、留樣);無(wú)菌檢查樣品應(yīng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。取樣檢驗(yàn)前應(yīng)及時(shí)將檢驗(yàn)、復(fù)驗(yàn)、留樣分開(kāi)。—般不提倡用檢驗(yàn)完畢的樣品作為留樣,因?yàn)樵跈z驗(yàn)過(guò)程中該部分樣品所受的影響不確定。

 

取樣、分樣后的剩余樣品很難確保不受取樣、分樣過(guò)程的影響。即使不做無(wú)菌和微生物限度檢測(cè)的樣品,由于取樣環(huán)境、包裝容器

 

針對(duì)非無(wú)菌條件,更難保證不受微生物污染,也不能確保理化性質(zhì)不受影響,產(chǎn)品的安全性、有效性無(wú)法保證。因此,取樣后物料原則上不允許返回原批次,未使用完的樣品建議銷毀。但如貴細(xì)中藥材等取樣檢驗(yàn)后,無(wú)混淆、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),可返回原批次。企業(yè)應(yīng)合理計(jì)算每種物料的取樣量,以文件形式明確規(guī)定,以防取樣偏差。

 

 固體制劑或制劑類產(chǎn)品的取樣環(huán)境只要能滿足要求、且取完樣后能徹底清潔,防止污染和交叉污染,即可在物料暫存間等處取樣。如果不能一次性取完樣品(如生產(chǎn)過(guò)程取樣),環(huán)境能滿足要求,且有明顯標(biāo)識(shí),可以暫時(shí)存放在生產(chǎn)崗位,如需將樣品存放在生產(chǎn)崗位上應(yīng)加強(qiáng)管理,防止樣品的混淆和丟失。

 

成品的取樣數(shù)量是否包括在成品的批數(shù)量?jī)?nèi),企業(yè)可自行掌握,但須記錄在批記錄中。

 

在進(jìn)行留樣操作時(shí),每批都要留樣;成品為市售包裝,原料可采取與原包裝相近似的模擬包裝。

 

成品留樣數(shù)量,為全檢樣品量的兩倍;物料留樣數(shù)量,至少應(yīng)足夠鑒別檢驗(yàn)。

 

成品留樣的貯存條件,應(yīng)是注冊(cè)批準(zhǔn)的條件,保存至有效期后一年;物料留樣按規(guī)定貯存條件貯存。

 

不論是對(duì)留樣的主動(dòng)使用還是被動(dòng)使用,均應(yīng)經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。

 

留樣應(yīng)有記錄,至少每年對(duì)留樣目檢一次。

 

在實(shí)施過(guò)程中一定要注意:每個(gè)取樣容器都要有標(biāo)識(shí),如果需要混合的,應(yīng)在規(guī)定的數(shù)量之內(nèi)混合,并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。剩下的獨(dú)立樣品繼續(xù)保留到檢驗(yàn)結(jié)果完成后按規(guī)定處理。

 

成品的取樣樣品應(yīng)能代表整批產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品和工藝特性,在證實(shí)產(chǎn)品完成包裝后質(zhì)量屬性不發(fā)生變化,可以在裝箱前取樣,但應(yīng)注意成品留樣應(yīng)與市面銷售包裝保持一致。成品的請(qǐng)驗(yàn),微生物檢測(cè)可在內(nèi)包完成后進(jìn)行;含量檢測(cè)可在成型(如壓片包衣后)后進(jìn)行。

 

新版GMP還明確了物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)要求(第二百二十三條)。

 

在具體實(shí)施過(guò)程中,企業(yè)首先要確?，F(xiàn)行的成品檢驗(yàn)方法與注冊(cè)批準(zhǔn)的方法一致。另外,所有的檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)。

 

在具體驗(yàn)證或確認(rèn)工作中,應(yīng)對(duì)“法定方法做確認(rèn),非法定方法做驗(yàn)證”。法定檢驗(yàn)方法是指已經(jīng)過(guò)法定機(jī)構(gòu)驗(yàn)證的方法(如藥典方法或法定標(biāo)準(zhǔn)方法),因其本身的可靠性準(zhǔn)確性已得到確認(rèn),不需要全面驗(yàn)證,但是要在實(shí)際應(yīng)用中證實(shí)。

 

方法確認(rèn)是一種簡(jiǎn)化了的方法驗(yàn)證,目的是證明在本實(shí)驗(yàn)室條件下的適用性,一是確認(rèn)產(chǎn)品是否適用這個(gè)檢驗(yàn)方法,尤其是制劑處方中的輔料是否會(huì)有干擾;二是確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的條件能否用這個(gè)檢驗(yàn)方法獲得準(zhǔn)確的結(jié)果,包括儀器設(shè)備、環(huán)境、人員等方面。方法確認(rèn)中的鑒別、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確度、精密度、專屬性等測(cè)試,溶出度、有關(guān)物質(zhì)還應(yīng)進(jìn)行定量限的測(cè)試,對(duì)操作及限度要求與方法驗(yàn)證相同。

 

 對(duì)于特殊檢驗(yàn)方法、確認(rèn)項(xiàng)目及限度可作適當(dāng)調(diào)整,如果已使用多年的檢驗(yàn)方法能確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性、不必再補(bǔ)充確認(rèn)(如干燥失重、pH、熾灼殘?jiān)葘?shí)驗(yàn)室日常測(cè)試操作步驟)。

 

 如果方法非法定或?qū)儆谧孕虚_(kāi)發(fā),驗(yàn)證是必須的。檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證應(yīng)參照中國(guó)藥典附錄。此外,該條款中“法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法”是指微生物限度和無(wú)菌檢查。

 

另外,所有的書面檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容,應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致。所有檢驗(yàn)過(guò)程與結(jié)果應(yīng)當(dāng)有可追溯的檢驗(yàn)記錄,檢驗(yàn)記錄至少要包括本條款中規(guī)定的內(nèi)容。檢驗(yàn)記錄必須經(jīng)過(guò)復(fù)核,尤其是要對(duì)計(jì)算進(jìn)行嚴(yán)格的復(fù)核。

 

所有中間控制(包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制),其檢驗(yàn)方法可以用代替方法檢驗(yàn),(如含量測(cè)定方法與最終成品檢測(cè)方法可以不同),但必須經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證,檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄。

 

針對(duì)本條中“應(yīng)當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對(duì)照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查”這項(xiàng)要求,企業(yè)可以制定相關(guān)的SOP,明確簡(jiǎn)單的指標(biāo),如玻璃器皿應(yīng)有計(jì)量器具制造的認(rèn)證,刻度線清晰,無(wú)氣泡、沙眼等;試劑應(yīng)查看標(biāo)簽上的標(biāo)識(shí)內(nèi)容等;試劑、試液要確認(rèn)生產(chǎn)廠家的資質(zhì),檢查外觀、標(biāo)示、性狀、生產(chǎn)批號(hào)等無(wú)異常;標(biāo)準(zhǔn)品要確認(rèn)來(lái)源的合法性及使用效期,不太穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)品必要時(shí)還要做純度檢查。這些都應(yīng)在SOP的規(guī)定下實(shí)施。